Secuenciación de exoma completo en pacientes con discapacidad intelectual y/o trastorno del espectro autista / Whole exome sequencing in patients with intellectual disability and/or autism spectrum disorder

CONTEXTO: Los trastornos del neurodesarrollo son un grupo heterogéneo de afecciones que afectan diversos aspectos del funcionamiento diario, principalmente: el comportamiento, la memoria y capacidad de aprendizaje. Se estima que aproximadamente, al menos el 30% de estos trastornos tienen base genética. Entre estos trastornos se encuentran la discapacidad intelectual (DI) y el trastorno de espectro autista (TEA). La Academia Americana de Pediatría (AAP, de sus siglas en inglés American Academy of Pediatrics) define a la DI, como la discapacidad caracterizada por limitaciones tanto en el funcionamento intelectual como en el comportamiento expresado en habilidades conceptuales, sociales y prácticas adaptativas. La discapacidad del desarrollo se presenta antes de los 18 años y suele aparecer en la infancia o en los primeros años de vida, aunque en algunos casos no se puede diagnosticar hasta la edad de más de cinco años, cuando las medidas estandarizadas del desarrollo mental son más fiables y válidas. El retraso global del desarrollo (GDD, de sus siglas en inglés Global Develomental Delay) es el término que se suele reservar para pacientes menores de 5 años y se define por un retraso en dos o más de los siguientes dominios de desarrollo: motricidad gruesa o fina, habla/ lenguaje, desarrollo cognitivo, desarrollo social/personal y alteraciones en las actividades diarias. Mientras que el termino DI, se aplica usualmente en niños mayores de cinco años, en los que se puede realizar test de coeficiente intelectual (CI) más confiables. Se estima que la prevalencia de GDD/DI es de entre el 1%-3% a nivel global. TECNOLOGÍA: La secuenciación de exoma completo (WES, de sus siglas en inglés whole exome sequencing) pertenecen a un grupo de tecnologías denominado secuenciación de nueva generación (NGS, de sus siglas en inglés next generation sequencing) o secuenciación masiva en paralelo. Se trata de estudios diagnósticos que permiten una rápida secuenciación de grandes cantidades de segmentos de ADN, incluyendo genomas completos. El exoma es el componente del genoma que codifica la producción de proteínas, aunque también puede incluir exones no codificantes. Comprende aproximadamente el 1% del genoma y es, hasta el momento, el componente que más probablemente incluya mutaciones interpretables que derivan en fenotipos clínicos. La secuenciación de exoma completo es una alternativa de menor costo que la secuenciación completa de genoma (WSG, de sus siglas en inglés whole genome sequencing). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca del desempeño diagnóstico, eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la secuenciación de exoma completo (WES) para pacientes con discapacidad intelectual o transtornos del espectro autista. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron, tres RS, tres GPC, dos evaluaciones económicas, y ocho informes de políticas de cobertura del uso de secuenciación de exoma completo para el diagnostico de pacientes con discapacidad intelectual y trastorno del espectro autista. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que el uso de secuenciación de exoma completo (WES, por sus siglas en inglés whole exome sequencing) en pacientes con discapacidad intelectual y/o trastornos del espectro autista podría presentar un mayor rendimiento diagnóstico en comparación con las pruebas genéticas estándares. Esto permitiría introducir cambios en el tratamiento y/o manejo clínico del paciente. Sin embargo, el impacto en salud a corto y lago plazo, luego de realizado el diagnóstico es, hasta el momento, desconocido por lo que su beneficio clínico se estima como incierto. A su vez, su uso en la práctica clínica diaria presenta, potenciales efectos negativos, no evaluados hasta el momento, y dilemas éticos relacionados a hallazgos incidentales en el análisis del material genético de los pacientes. Las guías de práctica clínica relevadas, no mencionan el empleo de secuenciación de exoma completo como parte del algoritmo diagnóstico en estas patologías. Ninguno de los agentes financiadores de salud relevados la incluyen en su listado de tecnologías con cobertura; con excepción de Brasil que sugiere el uso de WES en el algoritmo diagnóstico, aunque solo de los pacientes con discapacidad intelectual. En Argentina, esta tecnología no se encuentra incluida en el Programa Médico Obligatorio. Las evaluaciones económicas relevadas, muestran que el uso de esta tecnología podría significar um ahorro en el costo de estudios diagnósticos innecesarios. A pesar de los resultados, se debe considerar que estos trabajos se realizaron con población pequeña, asumiendo escenarios hipotéticos, por lo que su costo-efectividad para la Argentina se podría definir como incierta.

Risperidona no comportamento agressivo em adultos com transtornos do espectro do autismo (TEA) / Risperidone in aggressive behavior in adults with autism spectrum disorders (ASD)

Contexto: Em setembro de 2014, após discussões e recomendações da 26ª Reunião da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec), realizada no dia 9 de junho de 2014, sobre as evidências de eficácia, segurança e aspectos econômicos do uso da risperidona no tratamento de em crianças e adolescentes com transtornos do espectro do autismo (TEA), decidiu-se ampliar o uso da risperidona para o controle da agressividade. Ao se delinear o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de comportamento agressivo na pessoa com transtornos do espectro do autismo (TEA), observou-se a necessidade de garantir também o acesso de pacientes adultos com TEA ao referido tratamento. Evidências científicas: De maneira geral, as evidências disponíveis demonstram eficácia da risperidona nos domínios relacionados agressividade. Quanto aos demais sintomas estudados, como interesses restritos, interação emocional e comunicação verbal, os estudos convergiram em não demonstrar significância estatística, o que corrobora a não indicação deste medicamento para o tratamento de sintomas nucleares do TEA. A escassez de evidências diretas torna baixa a qualidade das evidências para seu uso em adultos, sendo importante a construção e implementação de um PCDT que selecione os indivíduos com balanço favorável de riscos e benefícios. Impacto orçamentário: A ampliação de cobertura da risperidona para adultos com TEA pode gerar um impacto orçamentário anual próximo de R$ 4 milhões, com uma probabilidade acima de 90% de estar abaixo do menor nível impacto orçamentário ao longo de 3 anos de incorporação. Discussão: Apesar da baixa qualidade das evidências, há grande probabilidade de uma relação causal entre a melhora do comportamento agressivo e o uso da risperidona em adultos com TEA, a partir da plausibilidade biológica e consistência com os resultados em crianças e adolescentes. Da mesma forma, os dados econômicos apresentam a referida ampliação de uso da risperidona como uma incorporação de não elevado impacto orçamentário. Decisão: Incorporar o uso da risperidona no tratamento do comportamento agressivo em adultos com transtorno do espectro do autismo (TEA), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria SCTIE-MS nº 2, de 18 de janeiro de 2016, publicada no Diário Oficial da União nº 11 de 18 de janeiro de 2016.

Equinoterapia y otras terapias relacionadas con equinos para trastornos del desarrollo, desorden del espectro autista y parálisis cerebral / Equine therapy and other equine-related therapies in developmental disorders, autism spectrum disorders and cerebral palsy

CONTEXTO CLÍNICO: La parálisis cerebral es la causa más común de discapacidad física en la infancia, con una incidencia global estimada de 2,1 por cada 1.000 nacidos vivos. Se caracteriza por un trastorno del desarrollo, de la postura y el movimiento, relacionada a hipoxia durante el parto. El trastorno del espectro autista es un conjunto de problemas del desarrollo neurológico que se caracteriza por alteraciones en dos grandes áreas: 1) déficit en la comunicación social y la interacción social y 2) patrones repetitivos y restringidos de comportamiento, intereses y actividades. Dicho trastorno abarca el autismo clásico (autismo infantil temprano de Kanner), el trastorno desintegrativo infantil, el desorden generalizado del desarrollo, y el síndrome de Asperger. Existen actualmente diversas técnicas de rehabilitación que, con mayor o menor evidencia, se proponen como útiles para reducir el grado de discapacidad en estas diferentes condiciones, buscando una mejor calidad de vida e independencia por parte de los pacientes. Una de esas intervenciones implica actividades relacionadas con equinos, entre las cuales se encuentran la equinoterapia y otras terapias relacionadas con equinos. TECNOLOGÍA: El tratamiento relacionado con equinos incluye dos modalidades: 1) Psicoterapia asistida por equinos: utiliza equinos para facilitar la exploración personal de emociones, pensamientos y conductas. Incluye una serie de actividades como seleccionarlo, asearlo y alimentarlo. Un profesional de la salud y un instructor de equitación determinan un programa específico para responder a las necesidades del paciente. 2) Equinoterapia: consiste en la experiencia de montar y dirigir el caballo a través de comandos de voz. El paciente adquiere habilidades de equitación asistido por un terapeuta quien monitorea la interacción entre el paciente y el caballo y provee seguridad a la cabalgata. El profesional de la salud que asiste al paciente puede ser un kinesiólogo o terapista físico, terapista ocupacional o fonoaudiólogo; capacitado en este tipo de tratamiento. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de equinoterapia y otras terapias relacionadas con equinos para trastornos del desarrollo, desorden del espectro autista, parálisis cerebral. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: "Equine-Assisted Therapy"[Mesh] OR Hippotherapy [tiab]. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron un ECA, tres revisiones sistemáticas y cinco políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia hallada es escasa y de baja calidad metodológica. Con respecto a pacientes con parálisis cerebral, no se observó una mejoría clínicamente significativa en las distintas escalas utilizadas habitualmente para medir el trastorno de la motilidad gruesa. Con respecto a pacientes con desorden de espectro autista aún se necesitan estudios que comparen dicho tratamiento con otras terapias consideradas estándar de cuidado para evaluar adecuadamente su beneficio. Los agentes financiadores de salud relevados no brindan cobertura a esta tecnología por considerarla experimental.

Eficacia de las terapias conductuales tempranas e intensivas en los trastornos del espectro autista / Efficacy of early intensive behavioral intervention in autism spectrum disorders

INTRODUCCIÓN: Los trastornos del espectro autista (TEA) se definen como una disfunción neurológica que se manifiesta a través de problemas en la interacción social, la comunicación, la falta de flexibilidad en el razonamiento e imaginación y comportamientos repetitivos. La gravedad, la forma y edad de aparición de los rasgos es variable. La prevalencia mundial se estima en un niño cada 160 (62/10.000), registrándose un aumento en los últimos 50 años. El principal objetivo del tratamiento es minimizar los principales rasgos autistas y déficits asociados, maximizar la independencia funcional y la calidad de vida. El uso de programas de terapia conductual implementados de manera temprana e intensiva se propone para el logro de estos objetivos. TECNOLOGÍA: La terapia conductual temprana e intensiva (EIBI, de su sigla en inglés Early Intensive Behavioral Intervention) es un método estructurado que incluye diversos componentes de evaluación y tratamiento. Éstos utilizan los principios de la teoría del aprendizaje para aumentar, reducir, mantener y/o generalizar conductas concretas. Las características centrales son la edad temprana en el inicio (antes de los cuatro años) y una intensidad de 20 a 40 horas semanales durante uno a cuatro años. Los programas pueden ser implementados en el hogar, un aula independiente o una sala de clase y exigen una relación 1:1 entre personal altamente capacitado y el niño. OBJETIVO; Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de las terapias conductuales tempranas e intensivas en pacientes con trastornos del espectro autista. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS; Se incluyeron dos meta-análisis, una revisión que incluyo cinco meta-análisis (overview), cuatro ETS, ocho GPC, nueve políticas de cobertura de financiadores de servicios de salud, dos leyes nacionales y una ley provincial. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada es de baja calidad metodológica. La misma muestra que un programa de EIBI podría producir una mejoría sobre diferentes rasgos de los TEA. Sin embargo con la metodología utilizada en los estudios no es posible establecer si la EIBI es o no superior a otros tratamientos, qué elementos de la terapia son los responsables de los beneficios, cuál es la edad óptima de inicio, la intensidad y duración del programa, qué subgrupo de niños se benefician, la duración de los beneficios a largo plazo o si los mismos se traducen una mejoría en la calidad de vida. Existe consenso entre las sociedades internacionales en considerar a la EIBI una alternativa para el tratamiento de los TEA. La cobertura del tratamiento de los TEA es obligatoria en diferentes países y jurisdicciones de acuerdo a legislaciones locales, aunque aún no está claro cuáles son los tratamientos o metodologías que deberían aplicarse.

Efectividad y seguridad de las terapias ABA (Applied Behavioral Analysis-ABA) para el tratamiento de personas con trastorno del espectro autista / Effectiveness and safety of ABA (Applied Behavioral Analysis-ABA) therapies for the treatment of people with autism spectrum disorder

Introducción: el análisis de la conducta aplicada es considerado como la ciencia del comportamiento dedicado a las conductas sociales en función de variables ambientales, también es llamada terapia de comportamiento o modificación del comportamiento, ha tenido en las últimas décadas un desarrollo de técnicas de intervención para mejorar conductas en pacientes con TEA. En los últimos años en Colombia se ha incrementado el uso de esta terapia conductual con enfoque en estos pacientes, por lo cual se hace necesario para el país evaluar la efectividad y seguridad de la terapia ABA en este contexto. Objetivo: evaluar la efectividad y seguridad de la metodología ABA para el tratamiento de personas con trastorno del espectro autista. Metodología: se realizó una evaluación crítica a través de una búsqueda sistemática en bases de datos electrónicas con términos controlados y no controlados, además de, indagar con expertos sobre la disponibilidad de estudios publicados y no publicados sin restricciones de idioma o fecha pero si de tipo de estudio limitando a revisiones sistemáticas de la literatura con lo cual se obtuvieron un total de 109 estudios sin duplicados, luego se realizó la tamización por 2 revisores, que excluyeron 99 artículos, de estos se incluyeron 10 artículos para lectura completa, de los cuales 3 estudios cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión de la evaluación y se incluyeron en esta evaluación. Resultados: Para la terapia ABA comparada con la terapia habitual, desenlace comportamiento adaptativo DEM de 1.45 con un IC 95% [1.02, 1.88]; I2 de 65.9% y una P = 0.20 .Desenlace cognitivo DEM de 1.19 con un IC 95% [0.91, 1.47]; I2 de 75% y una P = 0.001. Lenguaje expresivo DEM de 1.47 con un IC 95% [0.85, 2.08]; I2 de 80% y una P = 0.003. Lenguaje receptivo una DEM de 1.48 con un IC 95% [0.96, 1.97]; I2 de 81% y una P = 0.048. Desenlace comportamiento adaptativo DEM de 0.69 con un IC 95% [0.38, 1.01]; I2 de 0% y una P = 0.0001.Para la terapia EIBI comparada con la terapia habitual, desenlace cognitivo DEM de 0.76 con un IC 95% [0.40, 1.11]; I2 de 21% y una P = 0.0001.Desenlace Lenguaje expresivo DEM de 0.50 con un IC 95% [0.05, 0.95]; I2 de 34% y una P = 0.03. Lenguaje receptivo DEM de 0.57 con un IC 95% [0.20, 0.94]; I2 de 0% y una P = 0.03.Lenguaje Comunicación cotidiana DEM de 0.74 con un IC 95% [0.30, 1.18]; I2 de 47% y una P = 0.0009. Conclusiones: Efectividad: Terapia ABA comparada con tratamiento habitual: Desenlace cognitivo: Las terapias ABA demostraron diferencias estadísticamente significativas comparadas con la terapia habitual, para mejorar los desenlaces de habilidades cognitivas. Basado en una calidad global de la evidencia baja de la RSL de Virues-Ortega J. 2010, donde las intervenciones aplicadas fueron el modelo UCLA y un modelo general en intervención ABA; y en los grupos control se aplicó tratamiento ecléctico o una combinación estándar de intervenciones que incluye TEACCH, sin otros detalles registrados; las intervenciones fueron programas aplicados en clínicas, colegios, en el hogar o en programas manejados por padres. La duración de la intervención tuvo un rango de 48 a 407 semanas, con una intensidad de 12 a 45 horas /semana; Las terapias ABA no demostraron diferencias estadísticamente significativas comparadas con la terapia habitual, para mejorar los desenlaces de habilidades cognitivas. Basado en una calidad global de la evidencia baja de la RSL de Spreckley M. 2008 en el grupo de tratamiento la terapia ABA y para el grupo control fue un tratamiento ecléctico que combinó elementos de TEACCH y de ABI. La duración total de la intervención en el grupo de tratamiento tuvo un rango de entre 30 y 39 horas por semana y fue administrada por: padres entrenados o dirigidos, en el colegio o en el jardín, mientras que para el grupo control la duración total de la intervención tuvo un rango de entre 5 y 30 horas por semana y fue administrada por: estudiantes de terapia, terapistas, profesores o ayudantes. Lenguaje expresivo: Las terapias ABA demostraron diferencias estadísticamente significativas comparadas con la terapia habitual, para mejorar el desenlace de lenguaje expresivo. Basado en una calidad global de la evidencia baja de la RSL de Virues-Ortega J. 2010, donde las intervenciones aplicadas fueron el modelo UCLA y un modelo general en intervención ABA; y en los grupos control se aplicó tratamiento ecléctico o una combinación estándar de intervenciones que incluye TEACCH, sin otros detalles registrados; las intervenciones fueron programas aplicados en clínicas, colegios, en el hogar o en programas manejados por padres. La duración de la intervención tuvo un rango de 48 a 407 semanas, con una intensidad de 12 a 45 horas /semana; Las terapias ABA no demostraron diferencias estadísticamente significativas comparadas con la terapia habitual, para mejorar el desenlace de lenguaje expresivo. Basado en una calidad global de la evidencia baja de la RSL de Spreckley M. 2008 en el grupo de tratamiento la terapia ABA y para el grupo control fue un tratamiento ecléctico que combinó elementos de TEACCH y de ABI. La duración total de la intervención en el grupo de tratamiento tuvo un rango de entre 30 y 39 horas por semana y fue administrada por: padres entrenados o dirigidos, en el colegio o en el jardín, mientras que para el grupo control La duración total de la intervención tuvo un rango de entre 5 y 30 horas por semana y fue administrada por: estudiantes de terapia, terapistas, profesores o ayudantes. Lenguaje receptivo: Las terapias ABA demostraron diferencias estadísticamente significativas comparadas con la terapia habitual, para mejorar el desenlace de lenguaje receptivo. Basado en una calidad global de la evidencia baja de la RSL de Virues-Ortega J. 2010, donde se las intervenciones aplicadas fueron el modelo UCLA y un modelo general en intervención ABA; y en los grupos control se aplicó tratamiento ecléctico o una combinación estándar de intervenciones que incluye TEACCH, sin otros detalles registrados; las intervenciones fueron programas aplicados en clínicas, colegios, en el hogar o en programas manejados por padres. La duración de la intervención tuvo un rango de 48 a 407 semanas, con una intensidad de 12 a 45 horas /semana; Las terapias ABA no demostraron diferencias estadísticamente significativas comparadas con la terapia habitual, para mejorar el desenlace de lenguaje receptivo. Basado en una calidad global de la evidencia baja de la RSL de Spreckley M. 2008 en el grupo de tratamiento la terapia ABA y para el grupo control fue un tratamiento ecléctico que combinó elementos de TEACCH y de ABI. La duración total de la intervención en el grupo de tratamiento tuvo un rango de entre 30 y 39 horas por semana y fue administrada por: padres entrenados o dirigidos, en el colegio o en el jardín, mientras que para el grupo control La duración total de la intervención tuvo un rango de entre 5 y 30 horas por semana y fue administrada por: estudiantes de terapia, terapistas, profesores o ayudantes. Terapia EIBI comparada con tratamiento habitual: Desenlace cognitivo: Las terapias EIBI demostraron diferencias estadísticamente significativas comparadas con la terapia habitual, para mejorar el desenlace de habilidades cognitivas. Basado en una calidad global de la evidencia baja de la RSL de Reichow B. 2012, la intervención evaluada fue el tratamiento con terapia EIBI, basada en el proyecto modelo de autismo en jóvenes de Lovaas/UCLA, el rango de duración de la terapia fue de 14 a 36 meses, con un promedio de 26.3 meses, y una intensidad mayor a 24 horas/semana. En el grupo de comparación se realizó tratamiento usual, tratamiento ecléctico o no tratamiento, el cual fue realizado en escuelas públicas. Lenguaje expresivo: Las terapias EIBI demostraron diferencias estadísticamente significativas comparadas con la terapia habitual, para mejorar el desenlace de lenguaje expresivo. Basado en una calidad global de la evidencia baja de la RSL de Reichow B. 2012, la intervención evaluada fue el tratamiento con terapia EIBI, basada en el proyecto modelo de autismo en jóvenes de Lovaas/UCLA, el rango de duración de la terapia fue de 14 a 36 meses, con un promedio de 26.3 meses, y una intensidad mayor a 24 horas/semana. En el grupo de comparación se realizó tratamiento usual, tratamiento ecléctico o no tratamiento, el cual fue realizado en escuelas públicas. Lenguaje receptivo: Las terapias EIBI demostraron diferencias estadísticamente significativas comparadas con la terapia habitual, para mejorar el desenlace de lenguaje receptivo. Basado en una calidad global de la evidencia baja de la RSL de Reichow B. 2012, la intervención evaluada fue el tratamiento con terapia EIBI, basada en el proyecto modelo de autismo en jóvenes de Lovaas/UCLA, el rango de duración de la terapia fue de 14 a 36 meses, con un promedio de 26.3 meses, y una intensidad mayor a 24 horas/semana. En el grupo de comparación se realizó tratamiento usual, tratamiento ecléctico o no tratamiento, el cual fue realizado en escuelas públicas. Seguridad: No se identificó evidencia para el desenlace de seguridad relacionado con los eventos adversos, de la aplicación de terapias ABA comparado con la terapia habitual. No se identificó evidencia para el desenlace de seguridad relacionado con los eventos adversos, de la aplicación de terapias EIBI comparado con la terapia habitual.